【近年急増中!?】新生児・乳児食物蛋白誘発胃腸症（消化管アレルギー）

• 主に非IgE依存性の免疫学的機序により、嘔吐や血便、下痢などの消化器症状を引き起こす疾患
• 2000年頃から報告数の急激な増加を認める
• IgE依存性食物アレルギーの1/30程度の発症率
• 6%の患者は重症でイレウス、発達障害を起こすことがある
• 日本における年間の発症率は0.21%
• 1歳半までに診断を受けた症例が0.5%
• 原因食物：牛由来ミルク95%、母乳20%、大豆10%、鶏卵5%
• 日本では鶏卵によるacute FPIESが2018年頃から劇的な増加傾向にあり、牛由来ミルクを抜いて原因の1位
  大半が卵白ではなく卵黄に反応
• 皮膚・呼吸器症状がないことがポイント
• 病態は十分に解明されていない

新生児・消化管食物蛋白誘発胃腸症の分類

FPIES（food protein-induced enterocolitis syndrome ）：食物蛋白誘発胃腸炎

• 食物抗原摂取後に嘔吐、下痢、下血などを来たす比較的急性期の疾患で、病変部は全消化管に及ぶ
• 乳児期早期まではミルクに対するものが、その他の食物に対する反応は離乳食開始後から認められることが多い
• 摂取後早期にアナフィラキシー様症状を呈す るものも含まれる一方、慢性化すると FPE に移行し難治性の下痢症を呈し体重増加不良を来たすこともある
• FPIESでは発症前に原因食物の無症状摂取歴があることが多い

大基準に加え、小基準の2項目以上を満たすものが負荷試験陽性と判断される

FPIAP（food protein-induced allergic proctocolitis ）：食物蛋白誘発直腸大腸炎

• 粘血便を主症状とし、新生児期から乳児期全般に認められる
• 全身所見は比較的良好で体重増加不良などを呈することはまれである
• 病理組織学的には新生児・ 乳児期に認められる好酸球性大腸炎と考えられる

FPE（food protein-induced enteropathy）：食物蛋白誘発胃腸症

• 食物抗原摂取後に 2 週間以上続く下痢、体重増加不良などを来たす慢性疾患で ある
• 小腸病変を主体とし、2 次性乳糖不耐症などを伴う
• ウイルス性腸炎後に腸炎後症候群（post-enterocolitis syndrome）として FPE を呈することもある

診断の流れ

鑑別診断

反復する嘔吐

食道	胃	十二指腸	小腸・大腸	横隔膜・ 肝胆膵疾患	その他
先天性/後天性食道閉鎖症・狭窄症	胃十二指腸炎	先天性十二指腸閉鎖症・狭窄症	先天性小腸閉鎖症・狭窄症	先天性横隔膜ヘルニア	ミルクアレルギー
食道裂孔ヘルニア	胃十二指腸潰瘍	腸回転異常症	腸重積症	横隔膜弛緩症	鼡径ヘルニア嵌頓
食道アカラシア	好酸球性胃腸炎	腸管重複症	腸管重複症	肝炎	頭蓋内圧亢進状態
好酸球性食道炎	胃食道逆流症		急性虫垂炎	先天性胆道拡張症	内分泌疾患
	胃軸捻転		腸閉塞症	膵炎	空気嚥下症・哺乳過量
	肥厚性幽門狭窄症		便秘症		腎疾患
	幽門閉鎖症		Hirschprung病 Hirschprung病類縁疾患		腹腔内腫瘤
					薬物
					感染症
					Münchausen syndrome by proxy

下痢・体重増加不良

1）炭水化物、タンパク質、脂肪などの栄養素の消化・吸収障害（浸透圧性下痢）
①先天性：吸収不良症候群：微絨毛萎縮症など
　炭水化物：乳糖分解酵素欠損症、グルコース・ガラクトース吸収不全
　タンパク質：蛋白分解酵素欠損症
　脂肪：Shwachman-Diamond症候群
②後天性：食物過敏性腸炎、慢性膵炎、胆道閉鎖症、短腸症候群など
③その他：Hirschprung病など

2）栄養素の漏出
①リンパ管のうっ滞・形成以上：腸リンパ管拡張症、Menetrier病など
②血管における透過性の亢進：低栄養状態、肝不全など
③消化管粘膜の炎症や損傷：好酸球性胃腸炎など

３）水分（水・電解質）の吸収不良および分泌亢進（分泌性下痢）
①先天異常：先天性クロール下痢症、副腎生殖器症候群など
②腫瘍：VIPホルモン産生腫瘍など
③感染症：毒素原生大腸菌感染性腸炎、コレラなど

４）腸運動の亢進、過敏性腸症候群など

5）慢性の炎症性変化
①自己免疫性：クローン病、潰瘍性大腸炎、免疫不全、消化管アレルギー、好酸球性胃腸炎など
②感染症：サイトメガロウイルス腸炎、クリプトスポリジウム、ジアルジア症、アメーバなど

6）その他
①Toddler’s diarrhea
②微量元素欠乏症
③薬剤：カフェイン、アルコールなど
④Münchausen syndrome by proxy

下血

外科的疾患：腸回転異常症、新生児壊死性腸炎、Hirschprung病
血性羊水、新生児メレナ、消化管感染症、母乳性血便、好酸球性胃腸炎、新生児一過性好酸球腸炎（NTEC）、炎症性腸疾患など

新生児一過性好酸球性腸炎（Neonatal transient eosinophilic colitis：NTEC）
特に哺乳前の新生児で、好中球や好酸球の増加を伴い下血や嘔吐をきたすが、全身状態が比較的良好な一群
消化管安静で下血・粘膜の炎症所見は自然に軽快し、経時的に好酸球数も正常化していくが、好酸球性胃腸炎は、一般的に長期にわたり消化管粘膜に好酸球が持続しており、一過性の経過をたどるNTECとは異なる

他の消化管アレルギーとの鑑別

①IgE依存性
抗原特異的なIgEとそのレセプターを有する組織中のマスト細胞（即時型反応初期相）&好酸球（即時型反応遅発相）の関与する病態。抗原となる食物を摂取した直後〜2時間前後までの即時相と9時間前後の遅発相までに口腔粘膜の腫脹、痒み、嘔吐、下痢、下血、発疹、呼吸障害などのアレルギー症状を呈する。
出生後早期には母体からのIgE産生を認めるのは新生児期以降であり、新生児期・乳児期早期にIgE依存性の反応を認めることは少ない

②混合性
混合性はIgEおよび細胞性免疫が混在した状態であるが、好酸 球の影響を強く受けている疾患群も含まれており、病理組織学的には好酸球性胃腸炎との鑑別が必要である。

③非IgE依存性
非IgE 依存性でも経口摂取直後にアナフィラキシー様症状を呈する症例や、当初は、非IgE 依存性と診断されたものが、後に混合性、IgE依存性に移行することもある。

検査

末梢血好酸球数

• acute FPIESでは慢性炎症が起きづらいため、好酸球数に変化が見られないことが多いが、それ以外では上昇を認めることがある
• 新生児では高値を取る場合が多いが、20%以上を一度でも示す場合には明らかな増加と考えて良い
• 増加がなくても否定はできない

牛乳特異的IgE抗体

• 本症は非IgE依存性のアレルギーと考えられており、初発時は陰性であることも多い
• 初発時の陽性率（クラス1以上）は33.8%、経過中に90%が陽性

CRP

• CRP陽性となることが少なくない
• CRP≧0.5の患者は37.1%
• 細菌感染と間違えられやすく鑑別診断が重要

血清thymus and activation-regulated chemokine: TARC

• アトピー性皮膚炎のマーカーだが、Th2系の活動性を反映し上昇することがある。
• もともと新生児/乳児は高値なので判断は難しい。
• acute FPIES（固形食物）の患者では、発作時に高値である
• 重症度とTARCが正の相関関数を示すとの報告あり
• 原因食物の摂取後24時間でピークとなるため、この時間帯に検査をするとよいかも
  治療による症状の改善により、低下傾向となり、治療効果の判定にも有用
• 血清0.4mL

TARC基準値（pg/mL）　　6ヶ月-12ヶ月：1,367未満　1-2歳：998未満　2歳以上：743未満　

抗原特異的リンパ球刺激試験（antigen- specific lymphocyte stimulation test: ALST）

• 細胞性免疫反応を示唆する手段
• 牛乳FPIESの診断に有用
• 特異度は必ずしも 100%ではなく、偽陽性、偽陰性が多い。感度も高くない
• 哺乳しかしていない乳児期早期までは抗原特異性を証明することが難しく、アレルギー反応と不耐症を区別し難い
• 即時型ミルクアレルギーでも陽性となるため注意が必要
• ALSTは保険診療の適応はない（2023/6時点）
• BMLに依頼すると全国で施行可能
• FPIESでは70%、FPIAPでは50%で陽性。陽性であれば「疑い」となる
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• 乳：κ-カゼイン、β-カゼイン、ラクトフェリンの3項目
• 検体量：各血液1mL　

便粘液細胞診

• 便の粘液部分を採取することが重要
• 特に血便を認める症例で診断的価値が高い
• 好酸球陰性でも否定はできない

新生児期には正常腸管でも便中好酸球増加を認める場合がある

消化管内視鏡検査、組織検査

• 本症を疑った場合は、炎症性腸疾患や外科疾患など各種消化器疾患との鑑別が必要になる。
• その際、内視鏡検査は他疾患との鑑別に有用で診断の正確度を増す。
• 原因食物が除去されてから2週間以内に実施すべき
• FPIAP など好酸球浸潤を伴う炎症性変化（好酸球性炎症）が強く、浮腫、出血、びらん、 潰瘍などの粘膜病変を伴うものでは診断精度を上げる 。
• 一方、体重増加不良を伴ういわゆる FPE では直視下で粘膜所見が正常でも絨毛の萎縮、陰窩の過形成、上皮内及び粘膜固有層内のリンパ球浸潤などの粘膜障害が存在しており、病理組織所見をもって最終診断となる。
• 好酸球浸潤や粘膜障害が強い症例ほど、治療により時間が掛かることが予想されるが、治療効果を予測できるものではない
• 体重増加不良や下痢のみで嘔吐・血便を認めない症例では軽度の炎症やリンパ濾胞が目立つなどの所見にとどまることも多く、必ず組織を採取して評価すべき

患児の負担や検査による合併症を考慮すると本症の診断において、内視鏡検査と生検を全ての症例に行う必要はない

画像診断

腹部X線検査、超音波検査、上部下部消化管造影、CT、MRIなど

重症度判定

40点以上　 重症
20-39点　　中等症
19点以下　 軽症
※ただし、体重増加不良を認める場合中等症以上とする

全身状態	調子良く、活動制限なし	0
	月齢相応の活動が、通常より制限される	6
	状態不良でしばしば活動制限あり	12
	発達の明らかな遅れあり	18
体重、SD	-1SD以上	0
	-1SD未満	6
	-2SD未満	12
	-3SD未満	18
嘔吐	嘔気なし	0
	1-2回/日	3
	3-5回/日	12
	6回/日以上	16
食欲不振	食欲あり	0
	食欲がないことがある	6
	食欲はいつもない	12
	食欲はほとんどなく、経管栄養が必要	16
下痢	0-1回/日の水様便まで	0
	2-5回/日の水様便。月に7日以上	3
	6回以上/日の水様便。1日以上	12
	脱水を起こし、点滴を必要とした	16
血便	血便なし	0
	少量の血が混じる程度。月に4日以上	3
	明らかな血便。月に4日以上	12
	大量の血便。月に4日以上	16

治療

• 治療の基本は抗原（ミルク）を摂取しないこと
• 大豆乳は大豆へのアレルギー合併もしくは発症要因となりうるため使わない
• 即時型アレルギーでは必要最小限の除去を行うのに対して、
  消化管アレルギーでは自然に治るまで除去し、成長発達をフォローする。待てば治る。
• 一般的に加水分解乳▶アミノ酸乳の順でまずい。新生児/乳児期早期なら飲んでくれること多い
• 血便タイプで全身状態が安定していれば、ミルクを治療乳へ変更or母乳（母の牛乳除去）にするだけで対応可能
• 6-12ヶ月毎に負荷試験を行い、寛解が確認できれば除去解除とする

母乳

• 可能であれば治療乳として使用する
• 母がまず乳製品を除去（牛乳、ヨーグルト、バター、チーズ、生クリームなど）し、3日後からの母乳を与えて反応をみる
• 母の食事制限により症状が改善したとする報告も多い
• 加水分解乳ほどは効果は確実でないため、母が摂取した米や大豆、その他に反応してしまい症状を呈してしまう場合は母乳を中断するほうがよい
• 母のカルシウム不足が懸念されるためサプリメントの摂取が必要

加水分解乳

中等度加水分解乳：ミルフィー®、E赤ちゃん®
▶中等度加水分解乳は反応する症例が多いため勧められず高度加水分解乳から使用すべき

高度加水分解乳：ニューMA-1®など
▶高度加水分解乳は有効である場合が多いが、反応する症例もある

加水分解乳は母乳やミルクに比べ、より胃停留時間が短く消化しやすいため、
ミルクを加水分解に変更し嘔吐がなくなったからといってミルクアレルギーとは診断できないことに注意

アミノ酸乳

エレンタールP®に反応し効果が得られない場合はエレメンタルフォーミュラ®へ変更する

エレンタールP®　
カルニチン、セレン、脂質の補充が必要

エレメンタルフォーミュラ®　
セレン、脂質の補充が必要
10-13%程度で開始し、最終的に17%程度とする（17gのミルクに微温湯を加え100mLとする）

セレン：6〜8μg/日　　　　　　※テゾン®アップル風味（サプリメント）を使用してもよい
L-カルニチン：20〜30μg/日　　※エレメンタルフォーミュラ®には添加されている
脂肪：MCTオイル、しその実オイルを1日2回、1〜2mL程度付加

負荷試験

• 症状寛解後2週間〜5ヶ月で確定診断のための負荷試験を行う
• 重症例や合併症がある患者では負荷試験を実施せず2-3歳になるまで自然寛解を待つことも選択肢の一つ
• ①抗原の種類②最終誘発年齢③症状の重症度④全身状態などを考慮し、安全と判断された際に、負荷試験を行う
• 負荷試験で陽性であっても耐性獲得まで半年から1年ごとの負荷試験による判定を試みる
• 負荷試験を行う時期は、体重や身長増加などを指標に、消化管機能およびバリアー機能が回復および成熟していることを確認し決定する

1）負荷試験陽性の判定基準
病的な嘔吐、血便、下痢、発熱、活動低下、血圧低下などの症状が再現された場合、陽性と考える

2）負荷試験の判定までの期間
acuteおよびchronic FPIESに対する負荷試験は負荷後1-2日の反応をみるのに対し、それ以外のFPE、FPIAPでは2-3週間程度摂取し続けて症状を認めないか、確認をする長期負荷試験を行う必要がある。これで反応が認めなかった場合、陰性もしくは寛解したと判断できる。

3）負荷試験で誘発された症状への対応
低血圧や頻回の嘔吐を認めた場合、細胞外液のボーラス静注（15mL/kg）が有効
ステロイド静注のエビデンスはないがある程度有効とされている
アドレナリンの筋肉注射は通常のアナフィラキシーと違い無効な例が多いが、迷う場合は投与してよい
適応外使用であるが、オンダンセトロンの投与が有効であるとNowakらのガイドラインには記載されている

4）実際の負荷試験

• 初回投与量は0.5mL-4mL/kgのいずれかの量で行うかは、初発症状が生じたときの摂取量から決定する
• 摂取後6時間は特に注意する
• 14日以降も症状がなければ日常摂取量まで増量する
• 重症　▶入院原則。2週間入院が必要な場合もある
• 中等症（初発症状で嘔吐や血便を認めたが全身状態は安定した症例）▶初めの3日間は入院。その後は家で漸増し、外来で経過観察
• 軽症（血便のみのタイプ）▶家庭で少量から開始し症状出現の有無を見る。

	月	火	水	木	金	土	日
1週目	0.5mL/kg	1mL/kg	2mL/kg	4mL/kg	4mL/kg	4mL/kg	4mL/kg
2週目	8mL/kg	16mL/kg	20mL/kg	20mL/kg	20mL/kg	20mL/kg	20mL/kg

予後

• 成長障害や重症合併症を起こさなければ、3歳までに寛解することが多い
• 1歳までに52%、2歳までに88%、3歳までに94%が寛解を認めたとの報告あり
• FPIAPの予後はFPIESやFPEよりも良く、1歳までに8割以上が耐性を獲得する

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